Los organoides serán los auxiliares clave de la ciencia en el futuro

El futuro de las ciencias médicas está depositado, en gran parte, en unos órganos artificiales miniaturizados que permiten estudiar procesos biológicos fundamentales, comprender el comportamiento de las enfermedades o analizar el efecto de ciertos medicamentos. Esa estructura multicelular tridimensional, que reproduce in vitro la microanatomía de un órgano, representa uno de los mayores "avances científicos", según escribió Kerry Grens, director de la revista The Scientist.

Su entusiasmo inicial no resultó exagerado: nueve años después, los organoides -modelos de órganos o miniórganos- representan una solución para responder al angustiante déficit de donantes para los trasplantes, pero además admiten un gran espectro de posibilidades para la investigación médica y farmacéutica.

Gracias a los avances en la tecnología de las células madre y la bioingeniería, los científicos son ahora capaces de cultivar artificialmente una masa de células para crear organoides con propiedades similares a las que poseen los órganos humanos. Concretamente, los organoides son agregados o masas de células cultivadas en matrices tridimensionales (3D) específicas con el fin de reproducir órganos en miniatura simplificados que conservan algunas de las funciones fisiológicas de sus modelos originales. En algunos casos, pueden ser apenas más grandes que la punta de un bolígrafo.

La manera más sencilla de "crear" un organoide in vitro consiste en reproducir su desarrollo embrionario normal, dado que los órganos humanos están formados de diversos tipos celulares organizados en capas o en redes, como las piezas de un puzzle en tres dimensiones. La "materia prima" proviene de una o varias células, de un tejido, de células madre embrionarias o de células madre pluripotentes inducidas, que son capaces de auto organizarse en cultivos 3D gracias a sus capacidades de autorrenovación o de diferenciación. Con el aporte de las recientes evoluciones tecnológicas, los modelos de cultivo en 3D terminaron por convertirse en una aproximación pertinente del entorno in vivo desde un punto de vista fisiológico. El objetivo ahora reside en reducir las experiencias con animales vivos y mejorar las condiciones de cultivo en 3D para desarrollar órganos en miniatura sobre una placa de Petri.

Después de los años 2010, esas herramientas actúan –en la práctica– como exploradores encargados de verificar el resultado de las teorías e investigaciones desarrolladas por la fisiología y la medicina. En ese sentido, algunas experiencias permitieron lograr avances en materia cerebral, cardíaca, hepática, pancreática, gástrica, renal, testicular, pulmonar, tiroidiana e intestinal, entre otros.

Los dos avances más promisorios fueron realizados en 2008 por el equipo del instituto Riken de Japón, que dirige el biólogo Yoshiki Sasai y en 2009 por el laboratorio de Hans Clevers, en el Hubrecht Institut de Holanda. Sasai fue el primero en reunir in vitro un córtex cerebral en multicapas a partir de células madre humanas pluripotentes.

Esas estructuras en 3D, que reproducen todas las etapas humanas prenatales de la evolución cerebral, ofrecen un modelo sin precedentes para el estudio del desarrollo neurológico y -sobre todo- de las enfermedades neurodegenerativas. Con casi 15 años de experiencia, es posible personalizar los organoides cerebrales para efectuar diagnósticos o trabajar sobre ciertas terapias.

Actualmente, se apela a organoides específicos del cerebro para estudiar disturbios del espectro autístico y de la enfermedad de Parkinson o evaluar los tratamientos de trastornos genéticos de almacenamiento lisosómico, como la enfermedad de Sandhoff.

Alysson Muotri y su equipo de investigadores de la Universidad de San Diego, en California, llegaron a fabricar in vitro minicerebros que emiten las mismas ondas cerebrales que un órgano de bebé prematuro. A su vez, el genetista Jay Gopalakrishnan, del Hospital Universitario de Düsseldorf, hizo una demostración espectacular cuando presentó un cerebroide dotado de embriones de ojos.

Hans Clevers fue más lejos al demostrar que una sola célula madre intestinal LGR5-positiva podía reproducir en cultivo una estructura y una diversidad celular similares a las glándulas del intestino delgado y del colon. Ese hallazgo representó un progreso decisivo porque abrió posibilidades de ser ulteriormente replicado a otros órganos.

Los equipos del Instituto Francés de Investigaciones Agronómicas (INRAE) trabajan desde hace años con diferentes especies de mamíferos en el desarrollo de organoides pulmonares para explorar nuevos enfoques terapéuticos antivirales o antimicrobianos.

Pero uno de los pasos más decisivos está en gestación en el Hospital Georges Pompidou de París. El mismo grupo de investigadores que inventó el famoso corazón artificial estudia ahora un miniórgano humano que reproduce todas las funciones primarias de un verdadero corazón y permite analizar, por ejemplo, el desarrollo -muy frecuente- de cardiopatías en la etapa fetal. Ese avance ofrece un abanico de posibilidades para que la investigación médica pueda experimentar diversas terapias.

"La era de los organoides se abrió, concretamente, gracias a la capacidad intrínseca de las células madres pluripotentes para autoorganizarse en condiciones de cultura in vitro 3D en motivos tisulares altamente estructurados", sintetiza el cardiocirujano argentino Juan Carlos Chachques, coinventor del corazón artificial con el profesor Alain Carpentier, que durante años dirigió el departamento de cirugía cardiovascular y trasplantes de órganos del Hospital Georges Pompidou de París. "Los organoides son actualmente una herramienta esencial en biología, medicina, así como para la industria farmacéutica", precisa.

Prácticamente sumergido en su Laboratorio de Investigaciones Bioquirúrgicas, Chachques trabaja desde hace tiempo en diversos modelos de organoides cardíacos. En los últimos años, buscó, por ejemplo, la forma de estimular la regeneración de miocardios dañados por un infarto, recubriéndolos de patchs bioactivos creados in vitro a partir de nanofibras o células madre inmovilizadas en colágeno o elastómeros (policaprolactona). Este procedimiento facilita y mejora el famoso echarpe cardíaco que inventó hace unos 30 años para solucionar una patología que hasta ese momento exigía una operación de cirugía mayor.

Chachques acuerda un interés esencial al futuro desarrollo de organoides cardíacos humanos autoensamblados, que serán primordiales para la investigación cardíaca y el análisis de malformaciones congénitas. Para comprender el origen de esas cardiopatías congénitas, la investigación médica necesita tener acceso al material fetal, lo que puede incitar a algunos investigadores a cruzar la línea amarilla de la bioética. Para evitar situaciones ambiguas, la Universidad de Michigan creó recientemente un órgano cardíaco humano de dimensiones reducidas, que reúne todas las funciones primarias de un verdadero corazón, que permite estudiar en detalle el desarrollo fetal. La gran dificultad para profundizar el conocimiento de esos trastornos reside en los obstáculos que existen por ahora para modelizar el corazón humano. Los organoides cardíacos constituyen un método in vitro de modelización particularmente eficaz. Generados por una sofisticada estrategia de señalización, son comparables al corazón del feto humano. Ese procedimiento puede ser esencial para analizar las malformaciones cardíacas congénitas inducidas por la diabetes pregestacional. Esos resultados sugieren que las experiencias con organoides están abriendo las posibilidades más promisorias de la ciencia del futuro.